이정원 교수 연구팀(세포기능제어연구실)은 지난 2019년 6월 4일, 대사 관련 분야에서 저명한 저널인 Cell Metabolism(Impact Factor 22.415)에 논문을 게재하였다. 이번 논문은 MIT등의 세계적 연구팀의 연구성과와도 어깨를 나란히 하는 것으로, 오롯이 국내 연구진들의 연구로 얻어졌다는 측면에서 의미가 있다. 

TM4SF5에 대하여 지난 18년간 연구를 꾸준히 수행해온 연구팀은 이번 연구에서 간상피세포의 배양액에 아미노산 아르지닌의 존재 여부에 따라 TM4SF5가 세포막과 라이소좀막 사이를 왕래하며, 아르지닌이 존재할 경우 라이소좀막으로 이동하여 그곳에서 mTOR와 아르지닌 트랜스포터(SLC38A9)와 결합하며 mTOR 활성화를 통해 S6K1의 활성화를 유발하는 것을 확인하였다. 연구팀은 추가로 TM4SF5의 돌연변이체의 생화학적 분석뿐만 아니라 단백질분자모델링을 통하여 TM4SF5가 아르지닌과도 직접 결합을 하고, 이 결합은 TM4SF5의 저해제인 소분자화합물 TSAHC에 의해 억제됨을 구조적으로 확인하였다.

연구팀은 TM4SF5의 과다발현이 간암 세포에서 mTOR의 활성과 연계되어 암세포적 증식의 특성을 반영하듯, 임상적 표본들의 정보학 차원에서도 mTOR 혹은 mTOR와 SLC38A9의 과발현 조합보다는 TM4SF5의 과다발현을 추가로 함께 고려할 경우, 간암 재발의 경우가 의미 있게 높아져 환자들의 생존율이 급격히 낮음을 확인하였다.

본 연구는 라이소좀 내부의 생리학적 수준의 아르지닌을 감지하는 막단백질로서 TM4SF5가 mTOR/S6K1 활성화를 유발할 수 있음을 확인하였고 TM4SF5를 저해함으로써 간암 세포의 생존/증식 및 단백질 발현을 억제할 수 있는 단서 및 기전을 확인하는 연구가 되었다. 이로써 세계적 대사관련 연구자들이 오랜 숙제로 여겨온 생리적 수준의 라이소좀 내부의 아르지닌을 감지(센싱)하는 인자의 발굴 동정의 연구결과가 본 연구진에 의해 이루어진 것이다.

간암 세포는 세포질 내부의 아르지닌 아미노산 대사 신호 전달계에 이상이 생겨, 세포의 증식 및 생존을 위해서 음식섭취에 따른 아미노산 및 자가소화작용/자식사용 (autophagy)에 의해 생긴 아르지닌을 절대적으로 필요(arginine auxotroph)로 하는 것으로 알려져 있다. 제작된 아르지닌 분해효소를 처리하는 임상적 시도는 내성을 유발하게 되는 이유로 실패를 거듭하였는데, 본 연구결과에 밝혀졌듯이 아르지닌을 제거하기보다는 (TM4SF5에 의존적으로 아르지닌이) 세포질로 이동하는 기능을 억제하는 전략을 이용함으로써, 간암 세포의 생존과 증식을 억제할 수 있는 새로운 패러다임의 암세포 억제 기전을 확인한 연구이다.