서울대학교 약학대학 홍석창 교수 연구팀은 서울대학교 약학대학 이상국 교수 연구팀과의 공동연구를 통하여 삼중음성유방암의 Docetaxel 획득내성 기전을 증명하고 내성을 효과적으로 극복할 수 있는 치료제 후보물질을 개발하였다고 보고하였습니다.

이 연구결과는 세계적으로 의약화학 분야에서 최고 학술지 중 하나인 ‘의약화학회지 (Journal of Medicinal Chemistry, 인용지수 8.039)에 ‘Design, Synthesis, and Biological Activity of Marinacarboline Analogues as STAT3 Pathway Inhibitors for Docetaxel-Resistant Triple-Negative Breast Cancer’라는 제목으로 게재되었습니다. (제1저자: 서울대학교 약학대학 변웅섭, 임혜원)

유방암은 여성암 중 가장 흔한 형태의 암종 중 하나이며, 특히 높은 전이성으로 인해 매년 수많은 환자들이 고통받고 있습니다. 일반적인 유방암은 호르몬 요법을 통해 비교적 치료가 수월하나, 호르몬 수용체 (ER, PR) 및 인간상피 성장인자 수용체 (HER2)를 모두 발현하지 않는 삼중음성유방암은 마땅한 치료제가 없어 Docetaxel 등의 세포독성항암제를 사용해야하는 실정입니다. 하지만, Docetaxel은 정상세포에 대한 비특이적인 독성이 강해 수많은 부작용을 야기하며 나아가 장기간 투여시 내성이 발생하는 등의 문제가 있습니다.

본 연구에서는 Docetaxel 내성 삼중음성유방암 세포주를 구축 및 분석하여, 전사인자인 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)가 내성 세포주에서 과다 활성되어있음을 확인하였고, 이를 유전적으로 억제하였을 때 Docetaxel에 대한 민감성이 회복됨을 검증하였습니다.

또한, STAT3를 효과적이고 선택적으로 억제하는 항암제 후보물질을 도출하기 위하며, 해양천연물 유래물질인 Marinacarboline의 구조 유도체 40여종을 신규 합성하였습니다. 합성된 유도체들의 구조-활성 상관관계 연구를 통해, 1번 위치에 p-bromo-benzyl ketone과 3번 위치에 3-indole ethyl amide 치환체를 지닌 β-carboline 유도체 MC0704가 가장 효과적으로 STAT3의 활성을 억제함을 확인하였습니다.

구축한 세포주와 도출한 후보물질을 통해, MC0704가 Docetaxel 내성 세포주의 성장뿐만 아니라 전이성도 억제함을 확인하였으며, 이러한 효능이 STAT3 표적 유전자 (target gene) 억제에 따른 세포주기 조절, 세포사멸 유도, 그리고 상피-중배엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 조절에 따른 것임을 증명하였습니다. 또한, MC0704와 Docetaxel의 병용처리 시 내성세포주의 성장이 보다 효과적으로 억제됨을 확인하였습니다.

나아가, Docetaxel 내성 동물모델을 구축하여 MC0704의 항종양 효능이 STAT3 표적유전자 억제를 통한 것임을 검증하였으며, molecular docking 시뮬레이션과 biotin-streptavidin pull-down 실험을 통해 MC0704의 표적이 STAT3임을 증명하였습니다.

본 연구에서 신규 도출한 항암제 후보물질 MC0704는 Docetaxel 내성 삼중음성유방암의 성장과 전이를 효과적으로 억제하였습니다. 또한, Marinacarboline 구조를 기반으로 STAT3 억제제 라이브러리를 확립하였고, 구조-활성 상관관계 연구를 통해 STAT3 억제가 Docetaxel 내성의 중요한 표적임을 확인하였습니다. 따라서, 본 연구 결과는 삼중음성유방암에서 뿐만 아니라 다양한 암종의 탁솔계열물질 내성을 극복할 수 있는 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 판단됩니다.