본교 박성혁 교수팀 및 인하대학교 의과대학 홍순선 교수팀은 공동연구를 통하여, 기존 췌장암 바이오마커인 CA19-9 보다 더 높은 진단성능을 나타내는(AUC 0.987) 췌장암의 조기진단 혈액 바이오마커로 아스프로신(asprosin)을 세계 최초로 발굴하였습니다. 또한, 아스프로신은 당뇨와 연관 있는 호르몬으로, 췌장암과 당뇨 사이의 연관성을 제시하였습니다.

췌장암은 조기 발견이 어려워 대부분(약 80%)이 병기가 진행된 이후에 진단되어 수술적 절제가 불가능한 경우가 많습니다. 이로 인해 췌장암의 5년 생존율은 약 10%이며, 전체 암으로 인한 사망 중 4위를 차지하는 등 예후가 매우 나쁜 암입니다. 현재 사용중인 췌장암 바이오마커인 혈액 내 종양표지자 ‘CA19-9’는 진단의 민감도(79%-81%)와 특이도(82%-90%)가 낮아 조기진단의 유용성이 떨어지기 때문에, 췌장암 조기 진단을 위한 비침습적 바이오마커 연구의 필요성이 대두되었습니다.

췌장암과 당뇨는 상호간 연관성이 잘 알려져 있어, 당뇨는 췌장암의 위험인자이고, 또한 췌장암 환자 약 50%-68%에서 당뇨가 나타납니다. 특이하게도, 췌장암 환자에 췌장절제술을 시행하면 혈당 조절이 개선되는 것이 알려졌고, 따라서 췌장암 유래 특정 인자에 의해 포도당 항상성이 손상된다는 가설이 제시되었습니다. 아스프로신은 지방 조직에서 분비되어 간의 포도당 방출을 유도하는 호르몬으로, 당뇨 환자의 혈액에서 높아짐이 알려져 있으며, 췌장암과의 연관성은 보고된 바 없습니다.

생물정보학(bioinformatics) 스크리닝을 통해 12000명의 정상 및 췌장암 환자 유전자 데이터베이스로부터 췌장암에 특이적이며 혈액으로 분비되는 단백질을 스크리닝 하였고, 그 결과 FBN1유전자가 췌장암 바이오마커 후보로 선정되었습니다. FBN1 유전자로부터 번역된 단백질 프로피브릴린-1 (profibrillin-1)은 절단되어 아스프로신을 생성합니다.  췌장암 세포주, 동물 모델, 사람 췌장암 조직수준의 실험에서 정상 췌장보다 췌장암에서 아스프로신이 높음을 확인하였습니다. (그림 1)

국내 11개 기관에서 모집한 총 556개 혈액 샘플(347개 췌장암, 209개 정상대조군)에서 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)를 이용하여 아스프로신을 측정하여 그 진단 능력을 진단성능지표인 AUC(ROC 분석 곡선하면적)로 확인하였습니다. 그 결과 아스프로신은 전체 췌장암에서 AUC 0.984, 초기 췌장암(1, 2기)은 AUC 0.981로 높은 진단 성능을 나타냈고, CA19-9 (전체 췌장암 AUC 0.876, 초기 췌장암 AUC 0.861) 보다 약 10% 이상 진단 성능이 높았습니다.

또한, 당뇨 환자에서 혈중 아스프로신이 증가함이 알려져 있기 때문에, 추가로 55개의 당뇨 환자 혈액 샘플에서 아스프로신을 측정하여, 췌장암의 진단 능력을 추가로 확인 검증하였습니다. 그 결과 아스프로신 단독 사용시 진단 정확도가 감소하나, 아스프로신과 CA19-9을 병용하면 전체 췌장암에서 AUC 0.985로 높은 진단 성능을 나타냈습니다. (그림 2)

아스프로신은, 췌장암 조기 진단의 단일 혈액 바이오마커로서, 기존 보고된 바이오마커(CA19-9, thrombospondin-2) 보다 높은 진단 성능을 나타냈습니다. 다기관 코호트 연구로, 600명 이상의 혈액 시료로부터 췌장암 진단 바이오마커인 아스프로신을 최초로 발굴한 것이 본 연구의 장점입니다. 또한 췌장암의 위험인자이며 췌장암 환자에게 많이 동반되는 당뇨와 연관 있는 아스프로신을 바이오마커로 규명하여, 췌장암의 병리학적 기전과 당뇨와의 연관성에 대한 단서를 제공하였습니다. 본 연구에서 제안된 아스프로신은 췌장암의 조기 진단, 췌장암의 병태생리학적 기전 연구와 치료법 개발에 기여할 것으로 판단됩니다.

본 연구는 한국연구재단의 리더연구사업, 도약연구사업 및 보건복지부 보건의료기술연구개발사업의 지원 하에 수행되었으며, 연구결과는 Journal of the National Cancer Institute, (IF 13.506)에 게재되었습니다. (논문명: A Serum Marker for Early Pancreatic Cancer with a Possible Link to Diabetes)