본교 이호영 교수 연구팀이 폐암의 재발 및 악성화를 매개하는 분자생물학적 기전을 규명하고 이를 억제할 수 있는 치료전략을 제시하였습니다. 폐암은 최근 도입된 면역항암요법에도 불구하고 국내 및 전 세계적으로 주요 사망 원인 질환입니다. 암의 재발은 암환자의 불량한 예후를 초래하는 주요 원인인데, 항암 치료 후 진단이 불가능한 수준으로 잔존하는 암세포가 수개월~수년간 잠복해 있다가 재발암을 생성하는 것으로 추측되고 있습니다. 암세포와 종양미세환경 내 다양한 세포들과의 상호작용이 암 발생 및 악성화 과정에서 가지는 다양한 역할들이 보고되어 왔으나, 잠복기에 있는 잔존암(residual tumor)의 유지 기전, 잔존암과 종양미세환경(tumor microenvironment)과의 상호작용, 그리고 그로 인한 암재발을 설명할 수 있는 기전에 대해서는 연구가 미흡한 실정입니다. 따라서 잔존 암세포를 사멸시키거나 재발암 생성을 매개하는 종양미세환경을 조절하여 암재발을 차단할 수 있는 치료전략의 개발이 필요한 실정입니다. 이에 이호영 교수팀은 폐암 세포주 및 환자 유래 폐암 조직 중 항암제 처리 후에도 생존하는 암세포 아집단을 분리하고 이들 잔존 아집단 내 암세포의 특성 및 생존 기작 나아가 종양미세환경과의 상호작용을 통한 재발암 생성 과정을 규명하여 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시하였습니다.

연구진은 저성장 암세포(slow-cycling cancer cell)가 G 단백질 신호전달 조절자 2(RGS2)를 과발현시켜 척박한 미세환경에서 생존을 유지한다는 사실을 밝혔습니다. 암세포는 혈관생성이 불충분해 산소나 영양공급이 저하되거나 항암제가 존재하는 척박한 환경 하에서 스트레스를 받게 됩니다. 이러한 스트레스에 의해 단백질의 합성과 접힘(protein synthesis and folding)을 담당하는 세포 내 소기관인 소포체(小胞体; endoplasmic reticulum, ER)에 제대로 접힘이 일어나지 않는 단백질이 증가되게 되면 소포체 스트레스(ER stress)가 일어납니다. 이에 따라 ER에서 미접힘 단백질 반응(unfolded protein response, UPR)이 일어나 일시적으로 단백질 합성을 멈추고 잘못된 단백질 접힘을 수선하거나 수선이 어려운 미성숙한 단백질을 분해하여 단백질 접힘을 정상화한 뒤 단백질 합성을 재개하게 되고, 소포체 스트레스가 지속적으로 발생되거나 미접힘 단백질이 세포의 교정 능력을 초과하여 축적되었을 경우 세포 사멸을 유도합니다. 본 연구에서는 저성장 암세포가 미세환경에서 발생되는 지속적 소포체 스트레스에 의한 세포 사멸에 대항하기 위해 미접힘 단백질의 접힘을 통한 성숙을 유도하거나 교정이 불가능한 미접힘 단백질을 분해하는 경로를 활성화함과 동시에 매우 낮은 세포 분열 및 단백질 합성능력을 나타냄을 확인하였고, RGS2가 소포체 스트레스를 매개하는 인자 중 하나인 activating transcription factor 4 (ATF4) 단백질의 분해를 일으켜 저성장 암세포 내 단백질 발현정도가 지속적으로 억제되도록 유도하여 저성장 암세포의 낮은 세포 분열 및 극대화된 생존능력을 유지하게 하는 핵심인자임을 규명하였습니다.

또한, 연구진은 저성장 암세포가 사이토카인(cytokine), 성장 인자(growth factor), 혈관신생인자 등 다양한 수용성 인자(soluble factor)를 분비해 섬유아세포(fibroblast), 혈관내피세포(vascular endothelial cells) 등을 종양미세환경으로 유입하며, 섬유아세포는 COX2/prostaglandin E2 (PGE2) 및 type I collagen/Src 등 신호 활성을 통해, 그리고 혈관내피세포는 혈관 신생을 통해 암세포 분열을 위한 성장인자, 산소 및 에너지원을 공급하여, 결과적으로 저성장암세포의 세포 분열을 촉진하고 암 재발/악성화를 유도함을 밝혔습니다.

이러한 작용기전 연구를 바탕으로 연구진은 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시하였습니다. 먼저 화학항암제를 RGS2 발현을 소실시키는 짧은 RNA 간섭[small (or short) interfering RNA, siRNA] 혹은 발기부전 치료제로 단백질합성촉진 효능이 있는 sildenafil(Viagra)과 병용투여하여 저성장암세포의 분열재개 후 세포사를 유도하는 방법을 제시하였습니다. 두 번째는 종양미세환경에 의한 암 재발을 차단하는 전략으로, 임상적용이 가능한 COX2, Src, EGFR 표적항암제를 이용해 섬유아세포나 혈관내피세포 자극에 의한 저성장암세포의 성장/분열을 차단하는 방안입니다. 추후 전임상/임상 연구를 통해 본 연구에서 제안한 치료전략의 유효성이 입증될 경우, 본 연구는 암 재발을 억제함으로서 암환자의 생존율을 높일 수 있는 새로운 치료법으로 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다.

본 연구는 한국연구재단(과학기술정보통신부) 기초연구사업 리더연구자지원사업의 지원을 통해 이루어졌으며, 연구실험의학(Medicine, Research & Experimental) 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Journal of Clinical Investigation’(2021년 1월 4일자)와 종양학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Cancer Research’(2020년 6월 1일자), ‘Cancers’(2020년 7월 2일자)에 게재되었습니다.