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실험실 소개 및 연구 관심분야

본 연구실은 폐암 폐기종 등 폐질환의 발생 및 악성화 기전을 밝히고 이를 예방 또는 치료할 수 있는 방법을 개발하는 연구를 진행하고 있습니다. 주요 연구 대상인 폐암과 폐기종은 전 세계적으로 주요 사망 원인으로 아직 효과적인 치료제가 개발되지 못한 실정입니다. 폐암의 경우 표적 항암제, 면역치료제 등 다양한 항암제 개발에도 불구하고 20% 정도의 5년 생존율을 나타내고 있고, 폐기종은 대증요법인 스테로이드제제와 기관지 확장제 외에는 치료제가 없는 실정입니다. 따라서 이들 질환의 병리적 기전 이해를 바탕으로 한 획기적인 치료 또는 예방법 개발이 필요합니다.
폐암과 폐기종은 흡연, 미세먼지 등 대기오염 등의 공통된 원인으로 발생되고 실제로 같은 환자에서 두 병변이 동시에 발견되는 경우가 많아 이들 두 질환이 공통된 기전을 통하여 발생될 것으로 추정되지만, 현재까지는 두 질환의 현상학적 차이 (폐기종의 폐 상피조직 파괴와 폐암의 폐상피세포의 비정상적인 분열복제)를 바탕으로 서로 다른 관점에서 이들 질환의 발생 기전을 연구해 왔습니다. 본 연구실에서는 여려 요인이 매개하는 폐 상피세포, 폐 줄기세포와 면역세포들의 일련의 상호작용 변화, 대사 변화 등에 의하여 폐기종, 폐암 등의 폐질환이 발생된다는 가설 하에 이들 질환의 발생 및 악성화 기전을 밝히기 위한 연구를 진행하고 있습니다. 이를 통하여 폐질환을 매개하는 인자를 발굴하고, 이를 억제하여 폐기종, 폐암 등을 예방 또는 치료할 수 있는 효능물질을 천연물 라이브러리 또는 합성 화합물로부터 발굴함으로서, 폐기종, 폐암 등 폐질환을 제어할 수 있는 근본적인 예방 또는 치료방안을 제시하고자 합니다.

현재 본 연구실에서 진행되고 있는 연구 내용은 다음과 같습니다.

1. 폐암 및 폐기종 등 폐질환 발생/악성화 기전 연구
폐암과 폐기종 등의 폐질환은 흡연, 미세먼지 등의 여러 외부 요인에 의한 체내 면역, 내분비, 대사의 변화 그리고 그에 따른 항상성 변화에 따라 발생되는 시스템 질환이라고 할 수 있습니다. 만성스트레스 또한 직접적인 발암원은 아니지만, 대사, 내분비 및 체내 면역을 교란시킴으로써 자외선, 대기오염, 흡연 등 발암 요인의 작용을 강화시켜 암 유발 및 악성화를 촉진시킬 수 있습니다. 이러한 폐질환 발병인자들은 인슐린유사성장인자 수용체 등 다양한 신호전달기작을 활성화하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 신호전달기작은 다양한 유해 환경에서 손상된 폐 조직의 복구를 담당하는 폐줄기세포와 폐 조직의 항상성 유지를 담당하는 폐 미세환경 구성 세포와의 상호작용을 매개하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 이들 신호전달기작이 과활성 혹은 손실에 따라 비정상화되면 체내 항상성 시스템의 교란이 발생하고 폐질환 등 다양한 병변이 유발되는 것으로 여겨지고 있습니다. 본 연구실에서는 여러 유전자변형 동물모델을 이용하여 폐암과 폐기종 등 질환을 중심으로 흡연, 미세먼지, 만성 스트레스 등 폐질환의 주요 원인 인자들에 따른 폐 줄기세포, 상피세포, 기질세포, 면역세세포들의 시공간적 변화 및 이에 수반되는 세포 내 유전자발현과 인슐린유사성장인자 수용체 등 신호전달기작의 변화를 분석함으로써 질환 발생의 기작을 폐 미세환경을 포함하는 시스템 내 변화를 중심으로 규명하고 나아가 효과적인 폐암 또는 폐기종 치료/예방법을 개발하고자 합니다.

2. 항암제 내성 기전 연구를 바탕으로 한 효과적인 복합 항암요법 개발
폐암 치료를 위한 항암 요법으로 화학항암제, 분자표적 항암제 및 면역항암요법이 임상에 적용되고 있지만 내성으로 인한 치료효과 저하가 빈번하여 이를 극복할 수 있는 효과적인 치료법 개발이 필요합니다. 본 연구실에서는 화학항암제, 표적항암제, 면역치료제를 중심으로 하는 항암치료에 내성을 유발하는 세포 신호전달변화 및 분자지표를 탐색하고, 이를 억제함으로서 내성을 극복할 수 있는 효과적인 폐암 치료법을 제안하고 있습니다.

3. 천연물, 합성 화합물 라이브러리 및 drug repositioning을 이용한 폐질환 억제/예방 효능 물질 발굴 및 기전연구
현재 확보되어 있는 천연물유래 화합물 라이브러리 및 공동연구를 통하여 확보된 신규 물질을 대상으로 새로운 폐암 및 폐질환 예방/치료 약물로 개발될 수 있는 유효물질을 제시하고 그 작용기전을 연구하고 있습니다. 또한 폐암/폐기종의 발생 및 악성화 기전 연구 결과를 바탕으로 현재 임상에서 다년간 사용되고 있는 약물들을 폐암 및 폐질환 예방/치료 목적으로 적용함으로서 임상 적용이 용이한 예방/치료법 개발 연구도 진행 중입니다.

 

대표논문자료

1. Kim JH, Choi DS, Lee OH, Oh SH, LippmanSM, Lee HY. Antiangiogenic antitumor activities of IGFBP-3 are mediated by IGF-independent suppressionof Erk1/2 activation and Egr-1-mediated transcriptional events. Blood 2011;118(9): 2622-31.
2. Shin DH, Lee HJ, Min HY, Choi SP, Lee MS, Lee JW, Johnson FM, Mehta K, Lippman SM, Glisson BS, Lee HY. Combating Resistance to Anti-IGFR Antibody by Targeting the Integrin β3-Src Pathway. J Natl Cancer Inst 2013;105(20):1558-70.
3. Lee JS, Kang JH, Boo HJ, Hwang SJ, Hong S, Lee SC, Park YJ, Chung TM, Yoon H, Lee SM, Kim BJ, Chung JK, Chung Y, William WN, Shin YK, Lee HJ, Oh SH, Lee HY. STAT3-mediated IGF-2 secretion in the tumor microenvironment elicits innate resistance to anti-IGF-1R antibody. Nat Commun 2015;6:8499.
4. Lee SC, Min HY, Choi H, Bae SY, Park KH, Hyun SY, Lee HJ, Moon J, Park SH, Kim JY, An H, Park SJ, Seo JH, Lee S, Kim YM, Park HJ, Lee SK, Lee J, Lee J, Kim KW, Suh YG, Lee HY. Deguelin analogue SH-1242 inhibits Hsp90 activity and exerts potent anticancer efficacy with limited neurotoxicity. Cancer Res 2016;76(3):686-99.
5. Boo HJ, Min HY, Jang HJ, Yun HJ, Smith JK, Jin Q, Lee HJ, Liu D, Kweon HS, Behrens C, Lee JJ, Wistuba II, Lee E, Hong WK, Lee HY. The tobacco-specific carcinogen-operated calcium channel promotes lung tumorigenesis via IGF2 exocytosis in lung epithelial cells. Nat Commun 2016;7:12961.
6. Lee SC, Min HY, Jung HJ, Park KH, Hyun SY, Cho J, Woo JK, Kwon SJ, Lee HJ, Lee HY. Essential role of insulin-like growth factor 2 in resistance to histone deacetylase inhibitors. Oncogene 2016;35(42):5515-26. 
7. Jang HJ, Boo HJ, Lee HJ, Min HY, Lee HY. Chronic stress faciliates lung tumorigenesis by promoting exocytosis of IGF2 in lung epithelial cells. Cancer Res 2016;76(22):6607-19.
8. Min HY, Lee SC, Woo JK, Jung HJ, Park KH, Jeong HM, Hyun SY, Cho J, Lee W, Park JE, Kwon SJ, Lee HY, Ni X, Shin YK, Johnson FM, Duvic M, Lee HY. Essential role of DNA methyltransferase 1-mediated transcription of insulin-like growth factor 2 in resistance to histone deacetylase inhibitors. Clin Cancer Res 2017;23(5):1299-1311.
9. Lee HJ, Pham PC, Hyun SY, Baek B, Kim B, Kim Y, Min HY, Lee J, Lee HY. Development of a 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine-based dual IGF1R/Src inhibitor as a novel anticancer agent with minimal toxicity. Mol Cancer 2018;17(1):50.
10. Min HY, Jang HJ, Park KH, Hyun SY, Park SJ, Kim JH, Son J, Kang SS, Lee HY. The Natural Compound Gracillin Exerts Potent Antitumor Activity by Targeting Mitochondrial Complex II. Cell Death Dis. 2019;10(110):810.

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